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inRm 发表于 2015-6-21 17:46

【科普】认识药物

[size=5]认识药物[/size]
颖河2001年04月29日02:20中国经济网

    [size=5]认识药物之一:认识药物[/size]
    有病就有药,药物就是有病的时候用来治病救命的。药物既神秘又平常。药物长在山上,长在地里;树可入药,石可入药,飞禽走兽冬虫夏草,无物不可入药,万物都是药。
    中国历史悠久的文化,就这样在一个万物都是药的环境下滋生和发展。我们的社会文化和药物是如此地密切相关,以致于许多人(不是指医生)都能口若悬河的发表各种各样的关于药物和疾病的真知灼见,向旁人毫无保留地贡献他们的经验体会。闭上眼睛,你随意就可以在脑海里勾画出这样的一幅画面,而且你知道那是真的。因为你遇到过,或者干脆你就是这样做的啊,这会儿你心里可能正为上次没来及把一个特效秘方抄给谁谁而遗憾呢。
    然而,你真的了解药物和疾病,了解药物是如何治病的吗?
    曾经有很多人问我,同我辩论各种关于药的问题。而作为一名药理专业人员,关注各种各样与药有关的问题和现象也一直是我的职业习惯。但是,当看到一些非专业人士苦口婆心的向我灌输并希望我接受赞成他们关于药物(中药)的观点经验的时候;当看到厂商和媒体不遗余力地向大众推销他们的伪劣药品保健品,恬不知耻地渲染有效率超过95%达到100%,叫嚣有病治病无病健身的时候;当给朋友亲友好意指出别信别买某某保健品--而他们却投来疑惑的眼神意思是你比电视比广告明星专家还权威--的时候;最后,当看到甚至一些受过医学高等教育的人士也哭丧着脸拿脑白金送礼的时候,我明白,我们的社会正在患一种暗示性的集体癔症。人们正在以百分之一千的无比热情关注着自己的健康长寿,以为人类已经高明到可以和生死病老自然规律拧一把劲。于是端着矿泉壶磁化杯,喝鳖精蜂皇浆,就着XX口服液服用核酸珍品,脚下踩增高鞋垫,腰缠什么冤气袋,头戴脑白金脑黄金,看看,多么生动形象的人体保健标本。
    有感于此,最近写了一些关于药物开发的普及性的东西,介绍新药从开发到上市的过程及其涉及到的现代医学和药理科学的基本原理。也谈了一点美国保健品和药品广告的基本情况。希望由此介绍一些与药物相关的一般性科学知识,希望有助于认识真正的药物是什么,认识药物开发的科学手段和艰难历程,从而更好的理解药物。希望给大家充点高能电,更好地与各种虚假药品保健品做斗争。这一系列内容涉及的资料主要以美国食品药品管理局(FDA)来源为主,一方面因为FDA药品质量管理体系世界公认最后,一方面也因为国内的相关资料来源受限,渠道不畅,即便作为药理专业人员,要想系统收集国内这方面的资料也非易事;还有一个考虑是,国内药品管理法规基本上还算完善,执行很有问题,但目前还也不能说白了。
    大部分内容围绕新药开发这一具体而狭窄的领域,涉及的多是生物医学,药理学的基础知识。我并没有科普方面的经验,也不很了解一般非专业人士的知识结构,如何讲得通俗易懂是很大的挑战。为了保证内容的科学性和严谨,风趣性是不大敢求的,也不想或不能搞得如一些网文那样潇洒恣意,妙趣横生。
    虽说科普,我相信或者希望这些内容对一般医学专业人士也能有所裨益。
    [size=5]认识药物之二:为什么需要专门的药品管理部门?[/size]
    药物是什么?药物是用于治疗和预防疾病的化学物质。今天,象含氟牙膏,祛汗剂,祛除头皮屑的洗发香波这样一类与大众日常保健用品,也被列为FDA管制的药物“产品”的范围。FDA全称为US Food and Drug Administration,即美国药物食品管理局,是负责对所有在美国市场销售的药物和食品进行安全质量管理与监督的官方结构。它严格的质量管理与监督体系在世界各国药物和食品管理机构中享有很高的声誉。
    为什么需要一个专门的药物安全质量的管理监督部门?
事实上直到本世纪初,药物治疗无论对于医生或病人还都是一件相当危险的事情。人们对药物了解甚少,也没有使用药物的科学标准。早期的某些药物与其说是治病,还不如说是在致病,错误和误导性的广告加剧了这种情形。
    FDA有一个很重要观点,就是不认为消费者自己有能力决定什么时候使用什么样的药物。FDA认为给病人开药的医生--也是药物的消费者--也不能仅凭经验去决定一个药物的疗效,决定一种治疗方案。根据我的理解,FDA的意思是无论病人还是受过专业训练的医生,不经过一套科学的检验系统的测试,都没有能力凭自己的经验来评价,判断,和决定一种新药或新的治疗方案的有效性。上一世纪六十年代的发生的一个著名案例是预防流产药物--己烯雌酚。医生们认为,一些妇女在流产前服用己烯雌酚,后来有一些服过药的妇女也确实没有流产,很明显这表明该药非常有效。实际情况是,后来进行的严格的科学试验表明,该药对治疗流产不仅绝对无效,而且对腹中的胎儿有副作用。
    看随后发生的另一个例子。心肌梗死的病人可拌发诸如室性早搏--一种表现为心脏额外跳动的心律失常,统计数据表明某些此类患者可能发生猝死。那么,能抑制或减少这种室性早搏的药物岂不是可以预防猝死?这种药物随即盛行全美并在临床实践中成为标准,有许多人使用了这种药物。美国国立卫生研究院(NIH)和FDA的一些持怀疑态度的科学家要求对该药进行试验检查。试验结果令人震惊:该药的确可以减少心脏室性早搏,但接受治疗的人发生猝死的概率远远高于未接受治疗的患者。
    因此,为什么需要一个专门的药物安全质量的管理与监督部门?
    回答是:许多非常聪明的人认为他们知道哪些药物对他们有用,哪些药物对他们有害,但临床试验研究一次又一次地证明他们错了--其实他们并不知道。个人的经验总是有偏狭之处,要把个人经验不加检验地用于推广应用就更加可怕。上百年来药物治疗史上发生的各类惨痛教训证明需要进行严格的药物试验研究,并且需要有一个专门的药物安全质量的管理机构来组织实施和认证这些研究,并监督已经上市的药物可能出现的疗效与安全问题。
    如果不进行药物试验,如果人人都可以随意选择使用未进行试验的药物,将无法从成千万几百万候选药品中发现真正有效的药物,最后将没有人从中受益。但是严格的药物试验要花很长时间。患有严重威胁生命的疾病患者,如爱滋病或癌症病人,可能甚至活不到FDA最终标准药物的那一天。实际上,FDA在某种程度上允许这类病人使用那些正在进行试验,但尚未被最后批准的药物。
    还有,FDA负责确任药品标签上的药物疗效范围,推荐剂量,不良反应等,以及广告宣传的科学性与真实性。还有责任调节和维护药品具有合理的市场价格。对那些影响不及于二十万人群的非常少见的疾病,FDA采用一定的手段如减税鼓励药品开发商研制用于治疗这类疾病的药物。
    [size=5]认识药物之三:新药开发--试管里发现的新药[/size]
    新药开发,仿佛象是一个现代科学版的神话,可以说是当今科学探索与发现的最激动人心的一个领域。每一个接受药物治疗并体会到其神奇疗效的人,可能都曾经问过自己或问过别人,新药是如何被发现的呢。
    新药研究最早由一系列发生在实验室里的科学故事组成。在这一过程中,一个新药从在离体条件下进行的试管实验,发展到动物实验阶段,然后才走出实验室并进入临床人体试验。完成临床试验的药物如果符合科学标准的要求,被批准认证后才能公开进入销售市场。故事虽然动人,但却很漫长并且花费巨大。在美国一个新药开发周期平均是八年半,花费约3.6亿美元(根据1993年的统计)。
    新药的离体和动物实验的研究阶段,由于与临床试验无关,也称为临床前药理研究,时间一般为1-3年,平均18个月。在这一阶段的早期,新药研究主要由各基础研究人员自发进行的,有时候目标也不甚明确,可能持续很多年。新药开发平均18个月的时间通常不会把这一部分算进去。一旦发现新药有希望的苗条,一些制药公司很快就会以经费资助或购买专利等方式介入;或者这些研究人员自己出来开公司。
    新药研究的第一步从了解机体的正常生理功能开始。生理学家研究机体在正常条件下的各种功能及其变化规律,生物化学家研究生命过程的化学,分子生物学家研究参与生命过程的各种分子和发生在分子水平的各种相互作用。研究人员试图从不同的层次--从器官水平到细胞与分子水平--去理解这些改变,去思索药物将如何从细胞和分子层次上纠正这些异常改变。问题常常是这样提出来的:改变正常生理功能会产生什么样的异常病理变化?有什么化合物或药物可能可能纠正这些异常改变吗?如果有,这样一个化合物会通过什么途径发挥作用?由此即形成关于新药的初始概念。随着这一概念的进一步发展,研究人员会不停地思考各种可能性去寻找他们认为最有希望的化合物,并在试验中反复检验这些化合物的作用。
    科学家们可以采用各种各样的不同的手段去发现新药,通常并没有一种通用的方法。现在发现的每一个药物都经由各自独特的方式而诞生。当然科学家怀着比较明确的目标去努力寻找某种具有特殊用途的药物,但更常见的是,大部分药物是被“意外”发现的。但必须记住即便是这种意外,也必然是根基于科学基础之上的研究发现。
    一旦发现某化合物有潜在的药物开发价值,药理学家将负责研究药物发挥作用的部位,方式,强度和原理等,毒理学家检查化合物的潜在的毒性;而药物化学家根据化合物与及其作用的靶点的化学结构,可利用计算机软件重新设计修改药物分子的结构--称为药物结构效应的定点设计。当然最后他们还得回到实验室去合成并检验这些化合物的作用。
    听起来好象大海捞针,而实际上也确实如此。这些分属不同学科的科学家各自负责不同的区域,用不同的手段来寻找那个静静藏在某个地方的针--新药。
    举例子来说,今天大概很多人会或多或少地听说过一些关于胆固醇的消息。研究发现胆固醇是体内自然存在的一种物质,也可以从食物中摄取。体内血液中的胆固醇含量过高时,胆固醇物质会慢慢沉积于动脉血管的内侧壁上。在心脏的小动脉血管内沉积过多的胆固醇,即形成心脏冠状动脉粥样硬化,会严重阻碍血液流往心脏本身的肌肉组织中,因此心脏的肌肉细胞不能从新鲜血液中吸收足够的氧和各种营养成分,导致心肌缺血或心肌梗死。
    因为胆固醇沉积一旦形成,药物将很难或者根本无法发挥作用。
因此一种有效的药物必须在胆固醇出现沉积的前期,就能减少或阻止体内生成过多的胆固醇。为此科学家们用了几十年时间研究机体是如何制造和利用胆固醇的。尽管到今天为止科学家们还没有完全理解其中的每一个细节,他们还是成功地把制造胆固醇的过程分解成二十多个不同的但相互连接的生物化学反应,并发现了参与这些反应的多种催化剂--一些被称为酶的蛋白质分子。接下来的问题是研究在这二十多个步骤中,哪一步是体内合成胆固醇的最关键步骤。在1970s,好运开始回报那些辛勤工作的科学家们。他们发现了一种名字叫甲羟基戊酸的化学物质,在合成胆固醇的一系列生物化学反应中扮演非常关键的角色。参与合成甲羟基戊酸的酶名字叫HMG-CoA还原酶,抑制该酶的活性就能减少合成甲羟基戊酸。下一步工作是寻找化合物。如果一个药物能抑制这个HMG-CoA还原酶,或者能阻止机体的细胞正常使用这种酶,就可以减少甲羟基戊酸的产量,最终减少体内胆固醇的产量,阻止过量胆固醇在血管壁的沉积。
    科学家们经过大量试验之后,发现了一些能抑制这个酶的药物,其中一些已经投入临床使用。
    [size=5]认识药物之四:新药开发--从试管到动物[/size]
    科学家们有时很幸运,可能较快地要找到想要的化合物--比如前面所说的那个酶抑制剂。但通常他们要在试验中一个个地检查几百个,几千个甚至上万个化合物。他们把这些化合物加入试管里与酶混合或者加入培养的细胞,观察会产生什么样的效果,是抑制或是增强酶的活性或根本毫无影响?绝大部分化合物在这些试验中被淘汰,只有少数的比如说有十到上百种化合物可能表现出程度不等的作用。
如果已经有该酶蛋白的氨基酸序列和高级结构等资料,了解酶蛋白分子的酶活性中心部位,还可以在计算机上模拟并分析这些候选的药物化合物与酶蛋白分子之间的结合。有时候计算机常常能给出令人满意的分析结果,即新的化合物应该具有什么样的结构,才会更有效地抑制或激活酶蛋白的活性。这种技术称为计算机辅助的结构-效应关系药物设计,可以明显缩短新药研究周期。然而计算机无论如何它并不能给你最终答案,并且有时也会给出一些不正确的建议。最后科学家还得回到实验室去,在试验中一步步地检验分析由计算机设计筛选出来的每一个化合物。
    在不断的研究探索中,科学家们终于找到了几种化合物,能在试管里和培养的细胞中抑制合成甲羟基戊酸的酶蛋白(HMG-CoA还原酶)的活性。并且进一步发现,某些真菌一类的微生物可以自行合成这些化合物。科学家们随即在离体实验中详细研究了这些化合物的对该酶抑制作用的一些特点。
    在试管和离体细胞进行的实验中,研究人员直接把药物化合物等加入到含酶蛋白提取物的试管里或培养细胞,这时药物直接或者只需通过一层细胞膜屏障就可作用于靶分子。使用这样相对简单的离体实验系统的优点是短平快,花费少。然而人是一个复杂的有机整体,机体的各个部分之间存在各种复杂的相互影响和相互作用。比如降血压药可能反射性地引起心率加快现象,这种现象可能反过来影响药物的降血压作用,或者由此对机体产生不良反应;有些药物不能直接通过胃肠道被吸收进入体内发挥作用等等;在离体实验系统中就无法观察药物作用的这些特征。因此,下一阶段研究人员需要采用另一套药物实验系统--动物实验,在动物身上进一步检验这几种化合物的效果。
    常用的实验动物有小鼠大鼠狗猫或猴子等,当然这些实验动物--称为医学实验动物--的物种都经过特别甄别和培育,生物学特性相当明确,普通的同类动物并不能担此重任。因为药物对不同的种属的动物可能产生不同的作用,通常需要在两种以上的不同种属的动物身上进行试验。比如狗对降血压药物的反应就比其它动物更接近于人类。通常在动物实验中主要观察药物的两大方面,即药物对机体的作用和机体对药物的作用。
    动物实验的第一阶段主要研究药物对机体的作用。动物实验将回答药物在整体上是否有效以及效应规律,观察毒性和不良反应如何,观察药物在不同剂量下的安全性的大小等一系列问题。在药理学研究中,把这种研究药物如何对机体(动物和人体)起作用及其作用规律的学科,归属于药物效应动力学的研究范围。
    第二阶段必须解决另一个问题,即机体对药物的作用--机体是如何吸收,转运,代谢和排泄药物的。在药理学研究中归属于药物代谢动力学的研究范围。专家们需要知道,在何时,何处,机体会对药物产生什么样的作用及其作用规律。例如有多少药物可以从给药部位被吸收进入血液循环系统;药物如何从血液中被运送到特定的组织和细胞;发挥疗效后的药物是原封不动地被排出体外或是被机体分解代谢,在哪里被代谢分解和分解成什么?代谢分解产物对机体会产生什么作用或毒性;最后,药物及其分解代谢产物是如何被机体排出体外的。
    有时研究人员会发现,药物的某种代谢分解产物可能比正在进行试验的药物更为有效,或者药物必需经过机体代谢生成新的物质才能发挥疗效。这种发现无论对新药开发或对临床实践通常具有重要的意义。比如强的松必需经肝脏代谢为氢化可的松才能发挥疗效,由此开发另一新药氢化可的松直接用于临床;在临床上它能指导我们什么呢?那就是肝脏功能不好的病人不要使用强的松,如果使用也难以发挥应有的疗效,这样的病人应该使用氢化可的松。
    如果一个药物的活性成分不能被吸收进入血液并进入细胞中去,这个药物即便有效也难以发挥作用。当然专家们可以同时使用另外一些化合物来促进药物的吸收,还可以通过改变化合物的结构来促进药物吸收。药物能被机体吸收进入血液吸收率很重要。
    例如,某一种药物只有50%的分子能被吸收进入血液,但不同人对这种药物的吸收率可能相差很大,比如说变化在10%-80%之间,即一些人对该药只能吸收10%而另一些人对该药可能轻易地吸收80%。
    那么在这种情况下有什么问题需要特别考虑的吗?是的。研究人员需要特别考虑如何确定一个适于大多数病人的安全剂量,在这一剂量下,那些吸收率只有10%的人也能吸收足量的药物而获得治疗作用;同时那些能吸收80%药物的人,又不至于出现严重的不可耐受的不良反应。因此在确定一个药物的安全剂量范围时,必须考虑药物作用存在明显的的个体差异。
    总之这是一个漫长而曲折的过程,并且在此路途上,通向错误方向的叉道总是远远多于通向正确方向的道路--通常正确的道路只有一个。很显然这不是一条很有浪漫情调的路途,但科学家们总是乐此不疲。
    [size=5]认识药物之五:新药开发--人体临床试验的程序[/size]
    新药在申请上市之前必须进行临床人体试验,以确定其有效性和安全性,目前这一规定已成为世界各国对新药上市的法律要求。
    一个新药的开发过程可能一开始就完全在制药公司的主导下进行,也可能只是医学研究人员的个人(包括其所在单位)行为。在新药研制早期阶段,一般是在实验室阶段,药物开发商将通过购买有发展前景的化合物或新药的专利,介入新药的开发过程;或者是研究人员自己开公司而转变成药品开发商。现代新药开发通常都是在某个药品开发商的主导下进行的,单纯的个人行为几乎没有。
在实验动物身上完成了新药的药理和毒理研究之后,药物开发商将组织专家对与药物的离体实验和动物实验资料进行综合分析和评估。通过分析新药的疗效和毒副作用,评估该药是否具有潜在的临床应用价值。如果该药物的疗效和安全性具有潜在的临床应有价值,药品开发商将负责向药政管理部门申请进行新药临床人体试验。
    需要指出的是,虽然在最终呈报的新药审批材料中包含有动物实验资料,但在法律上FDA对新药的离体实验和动物实验(统称为新药的临床前实验)并无什么具体要求和规定。在实践上,新药的临床前研究基本上已经形成了各自不成文的研究方法,程序和判断标准,这种方法和程序依据药物主治疾病的类型而各有不同,并没有通用的标准。但基于最终利益的考虑,药物开发商在新药的临床前实验阶段采用的标准会相当严格。
    药品开发商呈报的新药临床人体试验申请必需包括具体的临床实验方案。FDA将指派成立专门的专家委员会负责审查是否批准这一临床试验申请及其方案,标准之后才可组织实施。按照常规,一个完整的新药临床人体试验分三期或三个不同的阶段,分别称为I,II,III期临床实验。
I期临床试验,短期小规模。初步观察新药的安全性并确定合适的给药剂量,也研究观察人体对药物的吸收,代谢和排泄。疗效观察不是这一期的重点。可以选用少量健康的正常人(志愿者)或病人进行人体试验,通常20-100人,持续数月。约70%药物可通过成功通过,并进入II期临床试验。
II期临床试验,中期中等规模。主要观察新药疗效,进一步观察安全性,调整并确定合适的给药剂量。试验对象是病人,通常100-300人。持续几个月到两年。平均约33%的新药可通过,进入III期临床试验。
    III期临床试验,长期大规模。确认新药疗效和安全性,确定给药剂量。试验对象是病人,通常1000-3000人。持续一到四年。约25-30%的新药可通过。
    完成III期临床试验的新药,在进行数据分析和总结之后,由制药公司负责提出上市申请,FDA组织专家进行审批。最后经FDA批准可以上市的新药,只有最初申请进入临床试验的新药总数的20%。
    一位在FDA参与新药审批工作的专家告诉笔者,如果一个新药能进入III期临床试验,通常就很有希望。最后能进入审批程序的新药,大部分都会获得批准。通常一些大的制药公司的呈报的新药资料相当完备,常常比FDA要求的还要严格。如果FDA经过审查之后,不打算批准某一个新药,而负责该新药开发的制药公司又不同意FDA的意见的话,最后只好靠打官司判输赢。因此当FDA拒绝某新药上市的时候,FDA手里需要掌握充分和必要的证据。拒绝批准一个新药,反而要比批准一个新药麻烦得多。
通常,新药被北批准上市之后还要继续进行一期临床研究,称为IV期临床。主要研究新药的长期疗效与毒性,与其它药物的比较等。
    在新药经批准公开上市之后,需要进一步观察该药物在大范围长时间临床应用时的疗效和安全性。特别需要观察药物对儿童和老年病人,妇女和怀孕妇女,或者某些特定的病人群体的安全性和疗效以及剂量范围,以获取更为全面的资料。根据这些资料对该上市药物的疗效范围和不良反应等应用事项进行必要的修改,这些修改将反应在新的药物使用说明中。如果发现长期使用该药物会产生未曾料到的严重不良反应,该药物有可能被立即从市场上撤消。
     [size=5]认识药物之六:新药开发--临床人体试验设计与疗效观察[/size]
    前面讲的是新药临床试验流程和规则。下面我们来看看新药临床试验研究中需要特别关注的几个重要问题和原则。
    一,如何客观地观察和判断药物的疗效
    根据疾病症状及其最终结局的不同特点,可以把药物的治疗效应分为两种,一种是质反应,另一种是量反应。药物的质反应是“全”或“无”的,要么有效要么无效,没有中间状态。例如抗狂犬病疫苗对狂犬病人的存活与死亡,避孕药之避孕成功或避孕失败,接种疫苗免疫之成功与失败等均属于这一类情况。比如基于可以理解的理由,一种新型避孕药的避孕成功率必须接近100%,才会被视为有效;如果只有80%就会被视为无效,尽管对很多药物来说80%的有效率已经是相当不错了。
    某些疾病是致死性的,如狂犬病的死亡率为100%。在新型抗狂犬病疫苗(新药)的临床试验中,如接种该疫苗的狂犬病病人能存活或延长生命,即可视为有效,如接种该疫苗的病人仍然死亡就属无效。假如接种该疫苗的狂犬病人没有人死亡或者只有1%或10%的人死亡,大体上就可判定该疫苗有效。因为这种情况下药物的疗效不是有效就是无效,没有中间状态,对这类特殊疾病的药物疗效的观察和判断指标相对比较简单和明确,不容易出现混淆。但总的来说这一类疾病比较少见。
    然而药物对大多数疾病症状的疗效,只能用量反应来衡量。有些“量”反应的量化标准比较清晰,如降高血压药物的降血压疗效,退烧药对发烧的疗效等可以采用量化指标来衡量。还有很多药物量反应指标难以量化,如镇痛药对缓解疼痛症状的疗效,镇静催眠药对焦虑症和失眠症的疗效等,这时候药物的疗效表现为强或弱,缺乏客观的指标。另外,医生和病人对药物的心理期望也会影响药物疗效以及对疗效的观察和判断。由于这些原因,需要采用科学的临床试验设计方法,来客观观察和判断药物的临床疗效。
    二,安慰剂和安慰剂效应
    现代医学如何看待心理层面的因素对药物疗效的影响?药理学中采用安慰剂效应(placebo effect)这样一个概念对此进行描述。
    何谓安慰剂?安慰剂是不含任何药理活性物质的制剂,这种制剂只在医学实验中使用的。安慰剂的外观如大小重量,颜色,甚至味道等感官指标与试验的新药相同或相似。安慰剂的固体制剂通常由淀粉等加上其它的赋形剂制成,注射制剂则主要由生理盐水组成。由于病人和医生对药物治疗具有向好的方面设想的期望心理,使用安慰剂常常也可以“产生”一定程度的效应,这一现象称为安慰剂效应。
    对一些在发病机理上与精神情绪等心理层面因素有关的疾病或症状,如胃十二指肠溃疡,疼痛,高血压,焦虑症,失眠症等,安慰剂疗效一般可达10-30%甚至更高。某些得到病人高度信赖的医生,使用安慰剂甚至能达到50-80%的疗效。安慰剂效应因人而已,就是说与不同的人以及人的不同状态有关,病人使用安慰剂后是否产生效应及其效应的大小和强弱均无法预测。然而安慰剂效应持续时期很短,长期无效。
    在新药临床试验中使用安慰剂作为对照,可以最大限度地消除心理因素对药物疗效的影响,已经成为世界各国新药临床试验中必须遵守的一个基本原则。但对一些能严重影响病人生命和健康的疾病和症状如恶性肿瘤,仅仅给病人使用不含任何药理活性物质的安慰剂是不道德也是不可取的。这时可不用安慰剂或只能在接受了某种标准治疗的基础上使用安慰剂,有时候也可以与某种已知的有确定疗效的药物进行比较。
    三,对照试验及试验分组
    在一个经过细心设计的临床试验方案里,病人被分为几个小组并同时开始接受治疗。(1)新药治疗组,(2)不同剂量的新药治疗组,(3)接受一个已知的有确切疗效的药物治疗组,这一组也称为阳性对照组,(4)接受安慰剂治疗组,(5)不接受任何药物治疗组,只在某些较轻的疾病时设置。每一组的病人应该患有同样的疾病,并且病情的严重程度和发展阶段也基本相似;病人的年龄体重等一般身体状况条件也应该尽量相同。
    四,随机化原则
    参加试验的所有病人应该被随机地分入不同的组中去,称为随机化。
    随机化分组是统计学的基本原则。根据这一原则,无论是医生还是病人,都不能自主决定哪些病人可以进入哪一个试验组接受何种治疗,病人将进入什么实验组完全由一些随机产生的数字或编号来决定。这种随机方法可以避免试验人员在分组时有“意识”地挑选病人,比如挑选病情较轻的病人分入新药治疗组。随机化原则能最大限度地消除试验中人为因素造成的误差,在整体上保证分布在药物试验组与各种对照组中的病人具有比较相似的统计学特征,在分析药物疗效时具有可比性。
    五。盲法试验原则
    与随机化原则一样,盲法原则也是为消除人为试验误差而设置的,是统计学中的基本原则。在日常临床实践包括新药临床试验中发现,病人的倾向性和强烈的期望会影响治疗效果;医生和护士等人员,既可以通过各种有意或无意的暗示来影响病人,从而影响疗效,又可能在观察,判断??占??馐停?治鲆┪锪菩?保?鱿忠欢ǖ闹?观倾向。比如,倾向于作出对新药有利的判断,收集有利的数据,而忽视对新药不利的数据等等。这种主观倾向通常会导致程度不等的试验偏差。
    除了使用安慰剂对照,采用随机化分组等措施外,另一个在试验中避免这一类偏差的重要方法是采用“盲法”(blind)。有两种“盲法”,一是“单盲”,即只有试验人员知道--但受试病人不知道--什么病人服用的是新药或者是安慰剂;另一种是“双盲”,即试验人员(医生,护士,包括不涉及病人的资料分析人员)和病人均不知道服用的是新药或是安慰剂。
    在双盲的情况下,由第三方的不与病人直接接触的人员按照预见设计好的试验方案,把新药和安慰剂等交给医生护士。医生护士在“盲态”下给病人使用药物,观察药物疗效和收集病人的资料,然后把资料交给同样“盲态”的资料分析人员去分析。只有在最后需要比较新药与对照组的疗效时,处于“盲态”的试验人员和病人才会知道真实情况。
    [size=5]认识药物之七:新药开发--人体临床试验的伦理道德问题[/size]
    在新药临床试验中,设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则,是避免和减少主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是新药临床试验必须遵循的基本原则。但是从医学伦理道德角度考虑,一些严重的疾病不允许设置组安慰剂组或不接受任何治疗的“空白”试验组。
    毫无疑问,药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德问题。对某一疾病来说,如果已经有可以利用的有效的药物,或者试验中已经明确的新药有确切疗效时,还让病人接受安慰剂治疗是否道德?对此没有一个权威答案。参加试验事先病人已被告知,目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病;他们还被告知在随机的试验中,如果不能得到有效药物治疗对他们的身体会有什么样的影响。病人在拥有充分知情权的情况下自愿同意接受试验及其带来的不适和潜在危险,以帮助评价一种新的治疗药物。法律保障受试病人有权利随时停止并退出试验。
    在实践上,一旦发现某药可能影响病人的生存状态,就可能立即停止试验。举例来说,当发现第一个治疗爱滋病的新药zidoculine--简称AZT--能明显增加病人存活之后,FDA就立即提前终止了该药的临床试验,并在批准该药上市之前授权允许四千多爱滋病病人使用它。该药的临床试验只进行了(大约) 106天就获准结束。最近的一个例子是tamoxifen(商品名为Nolvadex),一个可以预防乳腺癌高发病妇女患乳腺癌的新药。当有清楚的证据表明,与安慰剂相比,该药可使乳腺癌高发妇女患乳腺癌的几率减少45%,监控人员推荐提前14个月解除该试验的“盲态”,以使参加试验的病人可以选择使用该药进行治疗。
    在某些情况下,参加试验的所有病人接受一种标准的治疗,在此基础上,一些病人接受新药而另一些病人接受安慰剂。当标准治疗的疗效相当肯定,而且参加试验的病人足够多的时候,新药组如果比安慰剂组疗效好,即可以认为新药有效。如抗癫痫新药的试验通常如此。
另外FDA通常不允许儿童接受新药人体试验治疗,但对于象急性淋巴细胞性白血病等一些属于儿童多发的恶性肿瘤性疾病,用于治疗该病的新药可以直接在儿童身上试验。FDA还对妇女特别是怀孕妇女,老年人参加新药临床试验做了特别规定。
    [size=5]认识药物之八:药品广告可以说些什么?[/size]
    在国内的时候,每当看到那么多的虚假的不法药品广告,夸夸其谈,有一说十,点石成金,真是由衷的痛心。这些虚假药品广告利用公众医学专业知识的空白,在大众媒体上恣意传递混乱的或错误的信息。客观地说这种现象并非少数,也并非制药厂商无知,甚至欧美厂商(或中外合资)在中国的药品广告也不例外。
    严重不实的药品广告以及与其伴随的制药厂商的销售公关,已经对公众以及医师临床用药带来严重的负面影响。一方面,迫于病人的压力(由于广告),和出于利益的考虑(由于药品回扣),医生不得不大量使用一些不必要但价格昂贵的药物,增加病人经济负担并引发诸多药物不良反应包括药源性疾病;另一方面是久而久之造成医师临床用药的专业水平之降低和非标准化。一些医师在(私下)交流中流露出来的对某些市场上红火的药物的见解,我简直无法相信他们曾接受过药理学专业教育,心情复杂沉重更是难以言表。制药厂商当然不会扪心自问,但我们的医师似乎也不会扪心自问,需要扪心自问的是无奈的病人?
    从开发、生产、销售及使用角度来讲,药品可能是最为复杂的大众消费品。药品的中间消费者是临床医师,他们从药物厂商那里获取关于药物安全性和疗效的资料。然而作为药品的直接也是最终消费者的病人却完全是被动的,只有通过专业医生为中介才能使用药品。
    从医学观点来看,专业知识的空白使病人完全不具备对药物的判断和选择能力。即便病人能从科普知识中对药物有一定的了解,他们仍然不具备这样的能力。换句话说,与各类消费群体相比,作为药品的直接消费者的病人处于非同一般的劣势。那么,直接面对消费者--我们的广大社会公众--的药品广告,可以告诉病人或潜在的病人什么信息?或者说,直接面对消费者的药品广告是在帮助或是误导公众?应不应该出现,应该以什么样的方式出现?
    可以肯定地说,由于消费者并没有专业能力根据药品广告的信息作出正确的判断,政府必须强有力地介入并规范药品广告市场。让我们看看在美国药物广告可以说些什么?
在美国,非处方药品包括食品添加剂等制剂的广告规则由联邦贸易委员会主管,处方药物的广告规则由FDA负责。过去,处方药品广告对象只能是医疗保健业内的专业人员。大约在1980s早期,开始出现直接面对消费者药物广告。但这种广告非常简单,通常只包含药物名称和商标信息,和一句大同小异但必不可少的忠告“请教你的医生”,“在医生指导下使用”等。
    为什么这些制药公司不能再把广告搞的清楚明白一些,他们在中国做的那些电视广告可不是这样枯燥乏味。为什么?原来FDA规定药物广告在宣传疗效的必须同时声明该药的毒副作用。一般电视和广播的药物广告持续时间约30-60秒钟,在这么短的时间内既要宣传疗效,又要说明详细的毒副作用,制药厂商认为在实践上不具有可操作性。特别是在广告中信息讲述药物的毒副作用,可不是容易的事情,掌握不好可是鸡飞蛋打。因为不想自己扇自己的耳光,也只好不宣传任何疗效。这样的广告也只能剩下药物名字商标等信息了。
    FDA规定,药品广告内容要与药瓶标签上描述为原则,说疗效时不得有超出,讲毒副作用时不得有遗漏。大家知道这标签上的内容都是简明扼要,很专业的。标签内容必须经过FDA审查通过。面对医疗和保健(这个“保健”叫Healthcare,同国内近年流行的“保健”很不相同)专业人士的药品广告,只能刊登在专业学术杂志和期刊,或直接邮寄资料给医生,而且要提供完备的资料,也就是好话说尽,坏话的也要说透。制药厂商可不敢对这些人胡来。这些人都是有些牛脾气的专业人士,有一些人就是FDA的业余探子。同时,FDA随时接受来自公众的举报。
    对于直接面对消费者的药品广告,什么情况属于误导消费者?FDA 认为,如果不能用大白话把药物的好处和坏处一块儿说个明明白白,好坏两方面的平衡有些偏斜,就有误导之嫌疑。你看这FDA是多么缺德的主儿。可这药物商家也真没脾气,因为很多人不赞成直接向消费者做药物广告。后来FDA虽然屈于大厂商的淫威允许放行,但仍然按照对医疗专业人士的广告标准,严格要求直接对消费者的广告,只不过把专业语言换成大白话罢了。1996年全美国处方药对消费者的广告费有6千万美金,也只有6千万啊。据说1997年翻了一番,但绝对值可能还没有中国的多。
    FDA欺负的就是这些药品商。尽管法律允许,他还是没法在电视和广播上做广告,因为没法满足FDA的要求,不具有可操作性啊。所以在美国你也只能在电视广播里见到两种形式药品广告,是直接冲着老百姓的。一是“提醒型”,只有药名,不说能治什么,只图给你提个醒,记住我别忘了就行了。病人知道一种药物的名字之后可以去问医师那是怎么回事。另一就是“寻找帮助型”了。这一型不会挑明是什么药,可能会提一下公司的名字;只讲什么疾病...烦恼...过敏...等等,现在有了救了,快去看医生吧。言外之意是我这里有一种新药,医生给你一用你就有救了。所以每当有这一类广告,就象打谜语似的病人听得迷迷胡胡,医生赚的不亦乐乎。药厂可能在想,我栽树医生乘凉,却也无可奈何,药厂再大也不愿和医生作对,更不敢和FDA作对。
    如果FDA发现(有人报告)某药品广告有轻度误导倾向,它会给厂商写一封“提醒”性质的信指出这种误导性倾向,让厂商自己悔改思过;有严重误导倾向者,它会写一封警告信要求厂商立即停止广告,而且要采取必要的措施纠正错误及其带来的不良影响,例如厂商得给广大“亲爱的医生”们写信承认错误,自我批评。更严重的,产品可能会遭查封或撤出市场,据说这种进乎于犯罪的情况非常少见。FDA直言她的各种威胁措施是维持药物厂商诚实的重要保证。
    增补:
    在写完本文之后,近日我高兴地注意到一则新闻报道说中国将在2001年12月(?)执行一项新的法令管理药品广告。该法令规定将不允许直接对公众进行药品广告宣传,药品广告只能刊登在医学专业类杂志上并只能面对医学专业人员。这是一个非常重要的信号,表明政府正在强有力地介入并规范药品和保健品的广告市场,必将对今后国内药品保健品市场的健康发展产生深远影响。相信该法令的有效实施将成为中国药品保健品质量管理史中的里程碑事件。百姓大幸。
    [size=5]认识药物之九:美国的非处方药和食用补充剂[/size]
    美国药品分为处方药和非处方药两大类。病人购买处方药必须持有医生的处方。通常药店需要对病人递交的处方和卖出的药品进行计数,但对非处方药不需计数。因此非处方药通俗也叫做Over-The-Counter或OTC药物,意思是买这类药时既不需要计数也不需要处方。
    同处方药相比,非处方药最主要特点是十分安全可靠。然而过去美国在药品市场发展的早期阶段,对新药的有效性并没有特别要求。根据1938年以及更早颁发的联邦食品药品法案,当时新药申请上市只需提供安全性资料,这时的药品也没有处方药与非处方药之分。
    1951年之后才出现处方药与非处方药的分别。直到1962年新的法案出台之前,大批上市的新药只要求保证安全性,对疗效没有明确规定。虽然厂商出于自律和商业利益的考虑,对新药进行有效性研究,但这时对所有药品的有效性研究是不甚规范和严格的。当时美国市场上充斥着大量没有确切疗效的药物。1966年FDA首先整顿非处方药市场,在初步抽查检查中(抽查512种)发现有75%的非处方药均属无效,并且有些还有害。这一结果公开后引起社会的极大反响,FDA遂决定分阶段对非处方药品市场进行大力治理整顿。
    你想都不能想象得到,这时美国的非处方药竟有300,000种--三十万种--之多,大部分都是大同小异的复方(混合)制剂。从这个数字可以想象当时市场的混乱。看来如果没有法律的约束老美的这种折腾劲儿可远比老中厉害得多。更无法想象的是这三十万种非处方药实际上只含大约700种不同的有效活性成份。一个个的检查这三十万种药物既不现实也耗费巨大,FDA干脆把所有的三十万种药物按照疗效分类,然后再进一步分析药物含有哪些已知的有确切疗效的有效成份入手。检查发现绝大部分非处方药只含有很少有效成份或基本没有,由此就剔除很大一部分。接着FDA又剔除了许多种所谓的有效成份,当然含这些成分等药物也随之被剔除。
    1970年代一些医院陆续报告指出有一些婴幼儿使用或意外接触樟脑(油)制剂引起死亡及严重不良反应,该非处方药因此撤出市场。随后FDA决定从市场上撤消更多的非处方药品。一直到1990年,FDA又禁止了近200种有效成份,随后于1993年又禁止了几百种。在整顿非处方药的同时,FDA也对食用补充剂制品制剂以及其它保健制品市场进行相应的整治。
    这样经过治理整顿,目前美国的非处方药和保健品市场清净了许多。
各大零售药店和超级市场里所能见到的非处方药和保健品的种类大大减少--这种情形你可以亲自考察--也就是占三两个药架大的地方。目前美国人每年平均购买和消费大约50亿元的非处方药,考虑到美国国内生产总值与国民收入水平,这一数字表明非处方药是一个不大的市场。
    处方药的上市需要FDA进行严格的审批。非处方药的上市除安全性指标必须十分可靠之外,现在FDA对其有效性的要求采用与处方药同样的标准。但由于现在的非处方药品及其所含有效成份都是经过多年临床证明、其安全性及疗效十分可靠的药品,非处方药品的新药在上市前只需向FDA递交相应的新药和申报材料,而不用经过FDA的特别审批程序--即处方药品的审批程序。大致上FDA把非处方药品分为一些不同的种类,申请上市的非处方药只要符合这些类别标准就可以了。
    除此之外,近年来FDA倾向把一些经过长期大规模的临床检验,证明确有疗效又相当安全的药物,由处方药转为非处方药。其目的主要是降低病人的诊断和治疗的费用,最大限度地方便病人。有迹象表明今后FDA准备加大这种转化的力度。现在市场上非处方药所含的有效成份中的600多种,在20多年前属于处方药。下面指出目前美国市场上的几种具有代表性的非处方药(仅根据个人观察)。有非类固醇类抗风湿、解热镇痛药物(非甾体激素类),用于治疗风湿和治疗感冒引起的发烧头痛肌肉疼等不适症状;化学性抗胃酸药如碳酸钙氢氧化铝等,类似与国内常见的胃舒平等,以及能有效抑制胃酸分泌的组织胺受体(H2)阻断剂如雷尼替丁类,用于治疗常见的胃酸分泌过多引起的胃十二指肠溃疡等;用于治疗局部眼疾的含抗生素的眼药水如四环素眼药水等。
    如果从安全标准由低到高可以把处方药品归为第一类,非处方药品归为第二类。接下来,第三类就是更加安全的食用补充剂或添加剂(dietary supplements)一类了。食用补充剂不属于药物范畴,主要包括机体内自然存在的、也可以从食物中摄取的物质。常见的如维生素、钙、铁、钠等矿物质,一些草药植物矿物质等天然产品。最近FDA已经要求食用补充剂的标签上必须注明所含有效成分,对草药和植物来讲,必须注明含植物的何种部位如叶、根、种子等。如果机体缺乏某种物质,使用相应的食用补充剂还是很有效的。
    但必须指出食用补充剂不是药物并且不得标明或暗示有治疗疾病的疗效。
值得一提的是,食用补充剂还包括了象鱼油、褪黑素、卵磷脂、氨基酸等国内俗称的保健品。正是诸如这一类制剂在国内被夸大到比药物还神奇百倍的地步--具有有病治病无病强身之功效。例如脑白金,中文学名腿黑素,英文学名Melatonin,是松果体分泌的一种激素。生理功能可能与体内生物节律的调节和维持有关。大概在1996年有人给过我一瓶脑白金--当时只是叫Melatonin或是一英译汉的名字,我一笑而扔之。当时国内绝大多数人可能从没听说过这玩艺儿,我也真没想到它能折腾到今天的模样,甚至成了送礼佳品。其实这玩艺也只在老鼠等动物身上做过实验,据说能纠正老鼠的生物节律云云,所以也能纠正人的生物节律,也能纠正飞行造成的时差等等。但它从来没有进行过也不敢进行药物临床人体试验--老鼠的生物节律能跟人的比吗?据说还声称有壮阳作用--而竟然就有人相信,让人笑死。正所谓不怕想不到,就怕骗不到。其实由于很多人都曾经服用过脑白金--相当于进行了大规模的人群试验,如果疗效确实的话,专家们早就应该发表临床研究报告了。
    其实美国没有明确的保健品的提法。大体上讲,美国的非处方药和食用补充剂等制品与中国的保健品在市场操作和具体使用方面均有一定的相似性。在美国其它受控制的非处方保健产品还包括象洗发香波、浴液、防晒剂、化妆品等日常家用品。在中国,由于卫生部有“药准字”和“健准字”两种批号,实际上也就界定了药品和保健品的定义。在中国,如维生素、铁剂钙剂等还归属于药品的范围,而一些保健品制剂也含有属于药品制剂的成分如激素。情况比较混乱。
    我不认为国内正在或曾经流行的保健品具有什么确定的效果--哪怕是具有广告宣传的百分之一的效果也好。没有人能证实保健品的效果,也没人要求必须证明保健品的效果。但是我理解一部分人对保健品的需求。在我看来,只要它无害、安全,以合理的用途价格和合理的手段介绍给对它有需求的人,可能会在心理上对使用者产生一些有益的影响。这就是保健品存在的价值和理由。就象现在流行的“恶心玩具”或轻装异服,你十分看不惯,但它满足了青少年的某种逆反心理,这个反叛的群体喜欢,市场就形成了。
    基本上,除了维生素及钙铁等保健品制剂在机体缺乏使用能发挥确定效应之外--这些制剂过去都是药物--并在过去营养条件较差的年代对人类健康发挥过重要作用,目前市场上流行的众多保健品没有什么真正的价值,不管是在欧美或在中国。保健品是一种自生自灭的东西,它本身不值得什么特别关注,甚至也不值得特别批判。我关注它批判它仅仅是由于保健品在国内被大肆宣传为具有治疗疾病的神奇疗效,已经行同毒害公众利益的社会垃圾。更有一些所谓的专家学者完全昧着良心,借助公众对医学知识的无知而进行大肆吹捧,推波助澜。这不仅是对公众的极大愚弄,也是对科学的践踏。保健品的极度泛滥无疑昭示了这个社会中的一部分人--包括制造者和使用者--对金钱对健康的贪婪和无知。
    保健品市场的趋于理性和健康需要很长的时间。公众和政府都要接受很多考验。很多人可能难以想象,美国药品保健品市场也曾经历过类似于今天中国的保健品市场如此混乱无序的时期。回顾一下对美国人来说象一场恶梦的过去和如何从恶梦中醒来,你就会吃惊地看到今天中国的保健品行业并没有吸取多少教训。然而由乱而治,物极必反,我们也有理由乐观地预期中国的保健品市场最终会进入有序状态。
    如果认真思索美国保健品市场由乱而治的发展历史,我估计并期待大约在2020年左右***品市场有望进入有序有理性的健康发展状态。当然这一天不会自动到来,保健品市场理性的回归必然依赖社会公众的科学意识和自我保护意识的提高,并依靠政府管理机构用法律和市场规则对不法保健品厂商予以打击。在民间,旅美学人方舟子主办的新语丝以及其它一些中文网站,一直在进行科学普及工作,并对国内各类伪科学现象和虚假保健品进行了无情揭露和抨击,远远走在传统媒体的前面,功不可没。在此笔者真诚呼吁大家为提升公众的科学意识贡献自己一份力量。
    若干年之后,当我们回顾***品市场的混乱局面由乱而治的历史时,我们也会莞尔一笑。
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    小资料:[size=5]美国的几个关于食品药品管理的重要法案[/size]
    说道他们的治理整顿,就不得不简单介绍一下美国重要药品法案的演变历史。
1906年的第一个药物方案,只要求药物的强度和纯度标准。
1938年的食品药品化妆品法案,第一次要求厂商在药物上市前证明药物的安全性。
1951年Durham- Humphrey修正案,区分处方药与非处方药,要求在处方药品标签上注明仅凭处方销售。
1962年的一项修正案,由药物史上最悲惨的反应停事件引发。当时反应停作为镇静药据认为能防治妊娠呕吐症,受到大肆鼓吹被广泛使用以致滥用,结果导致在西欧出现几千名先天性肢体发育不全的畸形新生儿。这一事件震惊全世界,并在欧美国家引发国民对药物质量控制的广泛的和长期的关注。美国国会迅速通过这项修正案。修正案规定新药上市前,厂商不仅要证明安全性,还要必须证明有效性,并提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致(致癌致畸致突变)资料。必须阐明药物的中长期毒副作用的要求,其实是新药的动物试验和临床人体试验持续长达数年时间的主要原因。该法案还对药物广告行为作出规定。
1983年通过罕用药物生产法案,以税务优惠等手段鼓励厂家生产很不常用的药物。
1984年的药物价格竞争法案和一项与新药专利相关的法案。后者规定新药的专利期为17年,但从新药上市前的新药审批阶段即开始计算,实际上相对缩短了专利期。

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